W roku 1205 uzyskał ostrogi rycerskie (został pasowany na rycerza) i udał się na wojnę, prowadzoną między Fryderykiem II a papieżem. W tym czasie Bóg wyraźniej zaczął działać w życiu Franciszka. W Spoletto miał sen, w którym usłyszał wezwanie Boga. Powrócił do Asyżu. Postanowił zamienić swoje bogate ubranie z żebrakiem i sam zaczął prosić przechodzących o jałmużnę. To doświadczenie nie pozwoliło mu już dłużej trwać w zgiełku miasta. Oddał się modlitwie i pokucie. Kolejne doświadczenia utwierdziły go w tym, że wybrał dobrą drogę. Pewnego dnia w kościele św. Damiana usłyszał głos: „Franciszku, napraw mój Kościół”. Wezwanie zrozumiał dosłownie, więc zabrał się do odbudowy zrujnowanej świątyni. Aby uzyskać potrzebne fundusze, wyniósł z domu kawał sukna. Ojciec zareagował na to wydziedziczeniem syna. Pragnąc nadać temu charakter urzędowy, dokonał tego wobec biskupa. Na placu publicznym, pośród zgromadzonego tłumu przechodniów i gapiów, rozegrała się dramatyczna scena między ojcem a synem. Po decyzji ojca o wydziedziczeniu Franciszek zdjął z siebie ubranie, które kiedyś od niego dostał, i nagi złożył mu je u stóp, mówiąc: „Kiedy wyrzekł się mnie ziemski ojciec, mam prawo Ciebie, Boże, odtąd wyłącznie nazywać Ojcem”. Po tym wydarzeniu Franciszek zajął się odnową zniszczonych wiekiem kościołów. Zapragnął żyć według Ewangelii i głosić nawrócenie i pokutę. Z czasem jego dotychczasowi towarzysze zabaw poszli za nim.
24 lutego 1208 r. podczas czytania Ewangelii o rozesłaniu uczniów, uderzyły go słowa: „Nie bierzcie na drogę torby ani dwóch sukien, ani sandałów, ani laski” (Mt 10, 10). Odnalazł swoją drogę życia. Zrozumiał, że chodziło o budowę trudniejszą – odnowę Kościoła targanego wewnętrznymi niepokojami i herezjami. Nie chcąc zostać uznanym za twórcę kolejnej grupy heretyków, Franciszek spisał swoje propozycje życia ubogiego według rad Ewangelii i w 1209 r. wraz ze swymi braćmi udał się do Rzymu. Papież Innocenty III zatwierdził jego regułę. Odtąd Franciszek i jego bracia nazywani byli braćmi mniejszymi. Wrócili do Asyżu i osiedli przy kościele Matki Bożej Anielskiej, który stał się kolebką Zakonu. Franciszkowy ideał życia przyjmowały również kobiety. Już dwa lata później, dzięki św. Klarze, która była wierną towarzyszką duchową św. Franciszka, powstał Zakon Ubogich Pań – klaryski.
Franciszek wędrował od miasta do miasta i głosił pokutę. Wielu ludzi pragnęło naśladować jego sposób życia. Dali oni początek wielkiej rzeszy braci i sióstr Franciszkańskiego Zakonu Świeckich (tercjarstwu), utworzonemu w 1211 r. W tym też roku Franciszek wybrał się do Syrii, ale tam nie dotarł i wrócił do Włoch. W 1217 r. zamierzał udać się do Francji, lecz został zmuszony do pozostania we Włoszech. Uczestniczył w Soborze Laterańskim IV. Z myślą o ewangelizacji pogan wybrał się na Wschód. W 1219 r. wraz z krzyżowcami dotarł do Egiptu i tam spotkał się z sułtanem Melek-el-Kamelem, wobec którego świadczył o Chrystusie. Sułtan zezwolił mu bezpiecznie opuścić obóz muzułmański i dał mu pozwolenie na odwiedzenie miejsc uświęconych życiem Chrystusa w Palestynie, która była wtedy pod panowaniem muzułmańskich Arabów.
Franciszek aprobował świat i stworzenie, obdarzony był niewiarygodnym osobistym wdziękiem. Dzięki niemu świat ujrzał ludzi z kart Ewangelii: prostych, odważnych i pogodnych. Wywarł olbrzymi wpływ na życie duchowe i artystyczne średniowiecza. Trudy apostolstwa, surowa pokuta, długie noce czuwania na modlitwie wyczerpały siły Franciszka. Zachorował na oczy, próby leczenia nie przynosiły skutku. Zmarł 3 października 1226 r. o zachodzie słońca w kościele Matki Bożej Anielskiej w Asyżu. Kiedy umierał, prosił, by bracia zwlekli z niego odzienie i położyli go na ziemi. Rozkrzyżował przebite stygmatami ręce. Odszedł z psalmem 141 na ustach, wcześniej wysłuchawszy Męki Pańskiej według św. Jana. W chwili śmierci miał 45 lat. W dwa lata później uroczyście kanonizował go Grzegorz IX.
Najpopularniejszym tekstem św. Franciszka jest Pieśń słoneczna. Pozostawił po sobie pisma: Napomnienia, listy, teksty poetyckie i modlitewne. Św. Franciszek jest patronem wielu zakonów, m. in.: albertynów, franciszkanów, kapucynów, franciszkanów konwentualnych, bernardynek, kapucynek, klarysek, koletanek; tercjarzy; Włoch, Asyżu, Bazylei; Akcji Katolickiej; aktorów, ekologów, niewidomych, pokoju, robotników, tapicerów, ubogich, więźniów.
W ikonografii św. Franciszek ukazywany jest w habicie franciszkańskim, czasami ze stygmatami. Bywa przedstawiany w otoczeniu ptaków. Jego atrybutami są: baranek, krucyfiks, księga, ryba w ręku.
Święty Franciszku, bądź pozdrowiony
ciebie ojczyzna chwałą swą zowie
ciebie za Ojca czcza trzy zakony
za cnót zwierciadło mają synowie.
Tyś droga prawa, wzór obyczajów,
prowadź z niewoli ciała swe dzieci
do upragnionych niebiańskich krajów,
gdzie światłość Boża na wieki świeci.
K: Módl się za nami, święty nasz Ojcze Franciszku.
W: Abyśmy się stali godnymi obietnic Chrystusowych.
K: Módlmy się: Panie, Jezu Chryste, który oziębłemu światu, aby go do miłości na nowo zapalić, znaki swej męki na ciele świętego Franciszka okazałeś, + wspomóż nas, abyśmy niosąc krzyż wytrwale naśladowali Ciebie, a przez to zasłużyli na miano prawdziwych Twoich uczniów. Który żyjesz i królujesz na wieki wieków. W: Amen.
MODLITWA DO ŚW. FRANCISZKA
Ty, który tak bardzo przybliżyłeś Chrystusa Twojej epoce, pomóż nam przybliżyć Chrystusa naszej epoce; naszym trudnym i krytycznym czasom. Wspieraj nas! Czasy dzisiejsze oczekują Chrystusa z wielką tęsknotą, choć wielu nam współczesnych nie zdaje sobie z tego sprawy […]. Święty Franciszku z Asyżu! Pomóż nam przybliżyć Chrystusa Kościołowi i dzisiejszemu światu! Ty, który nosiłeś w swoim sercu zmienne koleje losu ludzi Tobie współczesnych, wspieraj nas, abyśmy sercem, bliskim Sercu Odkupiciela, objęli sprawy ludzi naszej epoki, trudne problemy społeczne, ekonomiczne, polityczne, problemy kultury i cywilizacji współczesnej, wszystkie cierpienia, napięcia, kompleksy, niepokoje. Pomóż nam przełożyć to wszystko na prosty i przynoszący owoc język Ewangelii. Pomóż nam rozwiązać te wszystkie problemy kluczem Ewangelii, aby Chrystus sam mógł być dla człowieka naszych czasów Drogą, Prawdą i Życiem. (Z modlitwy Jana Pawia II przy grobie św. Franciszka, 05.11.1978).